Una investigación reciente publicada en Nature Communications podría marcar un antes y un después en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda tipo B (B-ALL), el cáncer más común en niños. Un equipo internacional liderado desde la Universidad de Cambridge ha identificado que ciertas mutaciones en el gen CREBBP hacen que las células cancerígenas sean especialmente vulnerables a una combinación de fármacos ya disponibles en la práctica clínica. Entre ellos, destaca el Venetoclax, un inhibidor de la proteína BCL2.
Este descubrimiento podría suponer una nueva vía terapéutica más eficaz y menos agresiva para algunos de los casos más difíciles de tratar, especialmente los que recaen o no responden a la quimioterapia convencional. Para muchas familias, representa una posible alternativa más esperanzadora y personalizada.
Según explican los autores, esta estrategia no solo podría aplicarse a niños con mutaciones en CREBBP, sino también ampliarse a más pacientes mediante el uso de inhibidores que bloquean esta proteína de forma farmacológica.
La leucemia linfoblástica aguda tipo B afecta a las células precursoras de los linfocitos B. Aunque en la mayoría de los casos pediátricos el pronóstico ha mejorado en las últimas décadas, los casos de alto riesgo o recaída siguen siendo un reto clínico.
El estudio: qué han descubierto y cómo lo han probado
El estudio, dirigido por Simon E. Richardson y Brian J. P. Huntly en el Cambridge Stem Cell Institute, empleó líneas celulares humanas de B-ALL modificadas genéticamente para imitar mutaciones frecuentes en el gen CREBBP. Estas mutaciones son comunes en los casos de B-ALL de alto riesgo y se asocian a una mayor resistencia a tratamientos tradicionales.
Mediante un cribado farmacológico exhaustivo, los investigadores encontraron que las células con esta alteración eran especialmente sensibles al inhibidor de BCL2 Venetoclax, un fármaco aprobado y en uso clínico para otros tipos de leucemia. A diferencia de lo que se pensaba, la muerte celular inducida por este tratamiento no era de tipo apoptótico, sino ferroptótica, una forma de muerte celular programada relacionada con el estrés oxidativo y el metabolismo de los lípidos.
Lo más relevante es que esta sensibilidad también pudo reproducirse farmacológicamente: es decir, al inhibir CREBBP con compuestos específicos, incluso células sin mutaciones también se volvían susceptibles al Venetoclax. Esto sugiere que podría extenderse el tratamiento a un espectro más amplio de pacientes.
Las pruebas se realizaron tanto in vitro como en modelos animales, incluyendo ratones inmunodeficientes trasplantados con células humanas. Los resultados fueron consistentes: la combinación de Venetoclax con inhibidores de CREBBP logró frenar el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia.
Aplicaciones posibles: tratamiento más eficaz para los casos más graves
Una de las principales aplicaciones clínicas de este descubrimiento es su potencial para tratar los casos de leucemia linfoblástica aguda (B-ALL) más agresivos y resistentes. En la actualidad, las familias que enfrentan una recaída o una mala respuesta a la quimioterapia tienen pocas opciones, y muchas veces se recurre a tratamientos intensivos con efectos secundarios graves.
El uso de Venetoclax en combinación con inhibidores de CREBBP podría representar un tratamiento más selectivo y menos tóxico, enfocado en una vulnerabilidad específica del tumor. Esto no solo mejora la eficacia, sino que también podría reducir la toxicidad general del tratamiento, lo que es crucial en niños en pleno desarrollo.
Además, la posibilidad de detectar la mutación CREBBP mediante análisis genómico al diagnóstico abre la puerta a una medicina de precisión, en la que cada paciente recibe el tratamiento más adecuado según su perfil molecular.
Desde la perspectiva de las familias, esta línea de investigación supone también un rayo de esperanza. No solo por las implicaciones terapéuticas, sino por el mensaje: entender a fondo la biología del cáncer infantil puede llevar a estrategias mucho más eficaces y con menos secuelas a largo plazo.
Los autores concluyen que están en marcha estudios preclínicos adicionales y que, con base en estos resultados, se podría avanzar hacia ensayos clínicos pediátricos que validen esta combinación farmacológica.
Referencias
- Alicia Garcia-Gimenez, Jonathan E. Ditcham, Dhoyazan M. A. Azazi, et al. CREBBP inactivation sensitizes B cell acute lymphoblastic leukemia to ferroptotic cell death upon BCL2 inhibition. Nature Communications, 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-59531-6
