La diarrea congénita y las enteropatías monogénicas (CODE por su nombre en inglés) representan un grupo de enfermedades raras que afectan la función del epitelio intestinal desde el nacimiento. Estas condiciones impiden que el intestino absorba adecuadamente los nutrientes, provocando diarrea persistente y pérdida de peso peligrosa en bebés durante sus primeros días de vida.
En este nuevo estudio, publicado en The New England Journal of Medicine en abril de 2025, investigadores de instituciones de Canadá, Estados Unidos e Israel secuenciaron los genomas de 129 lactantes con síntomas compatibles con CODE. Se identificaron causas genéticas en el 48 % de los casos, lo que representa un avance importante respecto al 3-4 % que se lograba diagnosticar hace apenas unos años.
Los niños afectados suelen requerir nutrición intravenosa, hospitalizaciones prolongadas y seguimiento médico constante. Identificar la causa genética no solo permite un diagnóstico más preciso, sino que también abre la puerta a tratamientos dirigidos y asesoramiento familiar.
La precisión genética se convierte en una herramienta fundamental para mejorar la calidad de vida desde el inicio.
"La diarrea infantil no diagnosticada puede ser fatal, pero incluso cuando no lo es, el diagnóstico temprano de afecciones raras puede ayudar a proporcionar respuestas muy necesarias para las familias", dijo el Dr. Aleixo Muise, autor principal del estudio, gastroenterólogo y científico en el programa de Biología Celular y de Sistemas.
Nuevos genes y una mejor comprensión de los mecanismos intestinales
Gracias a este enfoque de secuenciación de última generación, se descubrieron tres genes hasta ahora no asociados con CODE: GRWD1, MYO1A y MON1A. Estas variantes genéticas afectan funciones esenciales para la maduración, el tráfico vesicular y la integridad de las células del intestino delgado.
El gen GRWD1, por ejemplo, está implicado en el control de la traducción de proteínas y en la organización de la cromatina, elementos clave para mantener la estructura y función epitelial. Las mutaciones en MYO1A alteran el transporte intracelular necesario para la absorción de nutrientes, mientras que las alteraciones en MON1A afectan la regulación del tráfico de vesículas endosomales.
Además, el estudio confirmó variantes en genes previamente conocidos, como MYO5B, EPCAM, DGAT1, NEUROG3 y SLC9A3, responsables de varios subtipos de enteropatías congénitas.
En conjunto, los hallazgos permiten caracterizar nuevas rutas moleculares que podrían servir como blanco para futuras terapias.
Un diseño robusto con validación funcional en modelos animales
Para confirmar el papel de estos nuevos genes, los investigadores utilizaron múltiples estrategias de validación. Se incluyeron análisis bioinformáticos detallados, evaluación de variantes raras, estudios funcionales en células humanas y modelos animales en peces cebra desarrollados en el Hospital for Sick Children de Toronto.
Estos modelos permitieron observar cómo la alteración genética afecta directamente la fisiología intestinal, replicando los síntomas observados en los bebés.
El uso de peces cebra con genes modificados mostró alteraciones similares a las de los pacientes humanos, lo que otorga gran solidez a los resultados obtenidos.
Asimismo, los investigadores analizaron la expresión génica en biopsias intestinales y examinaron el impacto de las mutaciones sobre el ARN mensajero y las proteínas. La convergencia de resultados entre diferentes metodologías fortalece el vínculo entre las mutaciones y la enfermedad.
Diagnóstico temprano para guiar el tratamiento con mayor precisión
Uno de los logros más destacados del estudio fue ofrecer un diagnóstico concreto a 62 familias previamente sin respuestas. La mejora del rendimiento diagnóstico en CODE tiene implicaciones clínicas directas: evita procedimientos innecesarios, guía el manejo nutricional y permite un mejor asesoramiento genético.
En muchos casos, obtener un diagnóstico permitió iniciar tratamientos personalizados, como el uso temprano de nutrición parenteral o dietas específicas. También se identificaron pacientes con variantes de menor penetrancia, lo que sugiere que algunas mutaciones podrían provocar síntomas más leves y potencialmente manejables.
"Como resultado de este estudio, ahora podemos proporcionar un diagnóstico a más familias y acercarnos a tratamientos de precisión adaptados a la variante genética específica de su hijo", dijo Muise.
Los investigadores destacan que estas enfermedades, aunque raras, deben considerarse en lactantes con diarrea persistente desde el nacimiento. Cuanto antes se identifique la causa, mayores son las probabilidades de mejorar el pronóstico a largo plazo.
Una colaboración internacional para una medicina infantil de precisión
Este estudio forma parte del consorcio PediCODE, una colaboración internacional que integra centros como el Hospital for Sick Children (Toronto), UCLA, Boston Children’s Hospital y Vanderbilt University. El proyecto fue financiado por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK) y otras entidades internacionales.
El equipo multidisciplinario incluyó genetistas clínicos, biólogos moleculares, gastroenterólogos pediátricos y expertos en biocomputación. La integración de datos clínicos, genéticos y funcionales permitió avanzar en el conocimiento de enfermedades previamente consideradas imposibles de diagnosticar.
Esta colaboración también permitió estudiar variantes específicas de poblaciones concretas, como una mutación recién identificada en el gen NEUROG3 en una familia de origen beduino en Israel.
Estos hallazgos pueden ser cruciales para desarrollar estrategias de cribado genético adaptadas a contextos poblacionales específicos.
Próximos pasos: hacia tratamientos personalizados y terapias génicas
Aunque todavía no existen terapias dirigidas para todos los subtipos de CODE, el conocimiento detallado de los genes implicados allana el camino hacia el desarrollo de fármacos específicos. Entender la arquitectura genética de estas enfermedades es el primer paso hacia una medicina verdaderamente personalizada.
Los investigadores proponen que futuros estudios se enfoquen en caracterizar las rutas bioquímicas alteradas por cada mutación y en buscar compuestos que puedan revertir los efectos celulares observados.
También se está explorando la posibilidad de aplicar técnicas de edición génica en modelos animales como base para futuros tratamientos.
Mientras tanto, los avances en el diagnóstico genético seguirán siendo la herramienta más valiosa para ofrecer atención clínica adecuada a los niños con estas condiciones. La genética de precisión está transformando el enfoque terapéutico en pediatría.
Un paso clave para mejorar la vida de niños con enfermedades intestinales raras
Este estudio marca un antes y un después en el diagnóstico y la comprensión de la diarrea congénita y las enteropatías monogénicas. Al identificar nuevas causas genéticas y validar su impacto biológico, se abren nuevas posibilidades para transformar la vida de los pacientes y sus familias.
"Si bien el viaje hacia la comprensión y el tratamiento de estas raras condiciones está en curso, una mejor comprensión de las vías genéticas que afectan a CODE nos acerca un paso más al desarrollo de medicamentos para apuntar a esas vías y cambiar la trayectoria de los pacientes con estas condiciones", dijo Muise.
El trabajo no solo aporta conocimiento científico, sino también esperanza: familias que antes no tenían respuestas hoy cuentan con un diagnóstico claro y la posibilidad de un tratamiento más adaptado.
Referencias
- Gaibee Z, Rattner A, Matute JD, et al. The Genetic Architecture of Congenital Diarrhea and Enteropathy. N Engl J Med.2025;390(5):453-466. doi:10.1056/NEJMoa2405333
